Eine seltene erbliche Nierenerkrankung lässt sich mit herkömmlichen Gentests teilweise nur schwer nachweisen. Ein Forschungsteam um den Genomforscher Dr. Florian Erger von der Universitätsmedizin Greifswald hat nun eine Methode entwickelt, mit der eine bislang schwer erkennbare genetische Ursache zuverlässiger gefunden werden kann.

In einer Studie mit 78 Personen bestätigte das Verfahren alle auswertbaren bereits bekannten Fälle. Bei zehn Menschen gelang darüber hinaus erstmals eine Diagnose. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Kidney International“ veröffentlicht.

Seltene Nierenerkrankung kann lange unerkannt bleiben

Im Mittelpunkt der Forschung steht die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenerkrankung, kurz ADTKD. Sie gehört zu den seltenen erblichen Nierenerkrankungen und schreitet häufig langsam voran. Im weiteren Verlauf kann sie bis zum Nierenversagen führen.

Wie viele Menschen tatsächlich betroffen sind, lässt sich bislang nur schwer bestimmen. Ein Grund dafür ist, dass die Erkrankung lange unentdeckt bleiben kann. Zudem lassen sich nicht alle Fälle mit den bislang üblichen genetischen Untersuchungen eindeutig klären.

Eine Unterform der Erkrankung wird durch krankhafte Veränderungen im Gen MUC1 verursacht. Genau dort stoßen herkömmliche Verfahren jedoch an ihre Grenzen.

Komplizierter Genabschnitt erschwert den Nachweis

Die meisten krankheitsauslösenden Veränderungen befinden sich in einem besonders komplexen Bereich des MUC1-Gens, der sogenannten VNTR-Region.

Dieser Abschnitt besteht aus zahlreichen kurzen und nahezu identischen DNA-Sequenzen, die sich immer wiederholen. Die Zahl und genaue Zusammensetzung dieser Wiederholungen unterscheidet sich von Mensch zu Mensch.

Übliche Short-Read-Verfahren lesen das Erbgut nur in vergleichsweise kurzen Abschnitten aus. Dadurch können krankheitsrelevante Veränderungen in dieser Region leicht übersehen werden.

Erger vergleicht die Aufgabe mit der Suche nach einem einzelnen Druckfehler in einem langen Text, in dem immer wieder dieselben Wörter stehen.

Die Forschenden setzen deshalb auf die Long-Read-Sequenzierung. Dieses Verfahren kann wesentlich längere Abschnitte des Erbguts am Stück erfassen.

Neue Software erkennt alle bekannten Kontrollfälle

Für die Auswertung entwickelte das Forschungsteam zusätzlich die Software VNTRtools. Sie erstellt für die untersuchten Patienten eine möglichst vollständige Darstellung ihrer persönlichen MUC1-Wiederholungssequenz.

Bei den 78 untersuchten Personen erkannte die Software sämtliche bereits bekannten krankheitsauslösenden MUC1-Veränderungen in den Kontrollproben.

Bei insgesamt 24 Personen konnten krankheitsverursachende Veränderungen mit hoher Sicherheit festgestellt werden. Für zehn von ihnen führte das Verfahren erstmals zur Diagnose ADTKD-MUC1.

Unter den Betroffenen befand sich auch ein 32-jähriger Patient, bei dem die genetische Veränderung neu entstanden war und nicht von den Eltern vererbt wurde.

Darüber hinaus identifizierten die Wissenschaftler 18 bislang unbekannte Varianten der MUC1-Wiederholungseinheiten.

Forschende schlagen zweistufige Diagnose vor

Aus den Ergebnissen leitet das Team ein zweistufiges Verfahren für die Diagnostik ab.

Zunächst sollen weiterhin die verbreiteten und günstigeren Short-Read-Verfahren eingesetzt werden. Bleibt das Ergebnis unklar oder besteht trotz eines unauffälligen Befundes weiterhin der Verdacht auf ADTKD-MUC1, könnte anschließend eine gezielte Long-Read-Sequenzierung mit VNTRtools folgen.

Von diesem Vorgehen könnten nach Einschätzung der Forschenden insbesondere Patienten profitieren, bei denen keine bekannte familiäre Vorbelastung besteht. Solche Fälle könnten bislang leichter übersehen werden.

Genomsequenzierung wird in Greifswald ausgebaut

Erger hatte das Forschungsprojekt bereits während seiner Tätigkeit an der Uniklinik Köln begonnen und nach seinem Wechsel nach Greifswald weitergeführt.

An der Core Unit Genomics der Universitätsmedizin Greifswald war er am Ausbau der Möglichkeiten zur Genomsequenzierung beteiligt. Seit diesem Jahr steht dort auch eine entsprechende Sequenziermaschine zur Verfügung.

Die Universitätsmedizin sieht darin einen wichtigen Schritt hin zu stärker individualisierten Diagnoseverfahren. Gerade seltene Erkrankungen, die mit Standardmethoden nur schwer erkannt werden können, könnten von solchen Technologien profitieren.

Die Studie zeigt zugleich, dass eine präzisere genetische Diagnostik nicht nur vorhandene Verdachtsfälle bestätigen kann. Sie kann auch Patienten eine Diagnose ermöglichen, deren Erkrankung zuvor ungeklärt geblieben war.

Quelle: Universitätsmedizin Greifswald